Ein lustloser Wade Wilson schuftet in seinem bürgerlichen Leben vor sich hin. Seine Tage als moralisch flexibler Söldner Deadpool liegen hinter ihm. Als seine Heimatwelt von einer existenziellen Bedrohung heimgesucht wird, muss Wade widerwillig wieder in den Anzug schlüpfen, begleitet von einem noch widerwilligeren Wolverine.